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山东大学脑科学团队发现胶质瘤中NF-κB通路新型调节机制
2020-08-28 08:37 丁凯凯  齐鲁医院   (点击量:)

近日,山东大学齐鲁医院、脑与类脑科学研究院李新钢、王剑课题组题为TRIM22 activates NF-κB signaling in glioblastoma by accelerating the degradation of IκBα的研究论文在线发表于Cell Death and Differentiation(影响因子10.717JCR一区)杂志。该研究揭示了三结构域(tripartite motif , TRIM)蛋白家族的TRIM22分子如何通过经典NF-κB通路促进胶质瘤进展的分子机制。山东大学齐鲁医院黄斌博士、李新钢教授、王剑教授为该论文并列通讯作者,齐鲁医院研究生季剑雄和丁凯凯为共同第一作者。研究合作者包括齐鲁医院外专双百计划特聘专家Frits Thorsen教授及挪威卑尔根大学脑科学团队等。


针对NF-κB通路选择性地加以阻断,抑制其活性是包括胶质母细胞瘤(Glioblastoma, GBM)在内的癌症治疗研究热点。尤其是NF-κB抑制剂的研发,已经受到该领域专家的普遍关注。目前,这些研究主要集中在非特异性的化合物或IKK抑制剂,但是NF-κB抑制剂往往会引起一系列的副反应。因此,设计特异性针对NF-κB通路上游因子的抑制剂有助于胶质瘤的治疗。TRIM家族蛋白是RING家族E3泛素连接酶中的一个亚类,已被报道与包括GBM在内多种肿瘤的发生发展有关。本研究利用NF-κB报告基因筛选出一组具有癌基因潜力的TRIM家族蛋白(TRIM5, TRIM21, TRIM22, TRIM38TRIM56),并发现了最有可能调控NF-κB通路的分子——TRIM22。在体外实验和小鼠颅内原位肿瘤模型中的研究结果显示,敲除TRIM22能够降低GBM细胞增殖,而过表达TRIM22能够促进GBM细胞增殖。利用两种E3连接酶缺陷的突变体与表达全长TRIM22进行对照研究发现,TRIM22依赖E3连接酶活性促进IκBαK48位多聚泛素链的形成,进而加速后者降解。TRIM22还能与NF-κB通路的上游分子IKKγ相互作用,增加IKKγK63位多聚泛素化链,从而激活IKK复合体,促进IκBα的磷酸化。我们还发现,TRIM22蛋白在GBM组织中高表达,它能够通过转录后调控NF-κB信号通路的两个关键调节蛋白,进而在GBM中激活该通路。

综上,本研究揭示了一种新型的NF-κB信号通路调节机制。TRIM22蛋白是GBM的潜在治疗靶点,抑制TRIM22E3链接酶活性或者阻断TRIM22IκBαIKKγ蛋白的结合对于开发GBM的潜在治疗药物有重要的启示作用。该工作得到了国家自然科学基金、山东省重点研发计划、山东大学脑科学高峰学科、山东大学脑与类脑科学研究院等支持。

 

全文链接:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32814880/

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